當(dāng)人參皂苷遇見(jiàn)合成生物
合成生物學(xué)被譽(yù)為改變?nèi)祟愇磥?lái)的關(guān)鍵性技術(shù)之一。天然化合物開(kāi)發(fā)方面，中國(guó)科學(xué)界在實(shí)驗(yàn)室層面已積累了許多學(xué)術(shù)進(jìn)展，正逐步走向產(chǎn)業(yè)化。
12月初，合成生物界又迎來(lái)了一記重磅投融資大事件，此次的主角是生合萬(wàn)物（蘇州）生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱：生合萬(wàn)物），一家以合成生物學(xué)為基礎(chǔ)，以人參皂苷為代表產(chǎn)品，為藥物、化妝品和功能性食品等領(lǐng)域提供高品質(zhì)原料的生物科技企業(yè)。
據(jù)悉，生合萬(wàn)物的Pre-A輪融資達(dá)數(shù)千萬(wàn)，由毅達(dá)資本領(lǐng)投，中科天使、簡(jiǎn)樸資本跟投。募集資金將用于符合GMP規(guī)范的天然產(chǎn)物生物制造示范線的建設(shè)及產(chǎn)品的應(yīng)用研發(fā)。業(yè)界紛紛表示，這是繼11月登陸港交所主板上市的巨子生物之后，又一家合成生物界的新星。
首次遞表到上市僅僅用了6個(gè)月的巨子生物，雖然被冠以“重組膠原蛋白第一股”的稱號(hào)，但其在人參皂苷的賽道上也是頗具“野心”。據(jù)悉，除了現(xiàn)有的1條重組膠原蛋白生產(chǎn)線、11條功效性護(hù)膚品生產(chǎn)線、6條醫(yī)用敷料生產(chǎn)線之外，巨子生物還擁有1條稀有人參皂苷生產(chǎn)線和2條保健食品生產(chǎn)線，其中人參皂苷年產(chǎn)能可達(dá)到630公斤。
IPO之后的巨子生物，毫不掩飾地對(duì)外表示，將把人參皂苷視為未來(lái)的“王牌”，并為此擴(kuò)充產(chǎn)能，計(jì)劃在2024年下半年，實(shí)現(xiàn)稀有人參皂苷產(chǎn)能267.8噸/年，相當(dāng)于現(xiàn)有產(chǎn)能的425倍。
而“融資新星”生合萬(wàn)物，現(xiàn)有產(chǎn)品線覆蓋多種人參皂苷單體等天然化合物，包括人參皂苷CK、Rg3、Rh1、Rh2、F1、Rg2和三七皂苷R1、R2等稀有成分。生合萬(wàn)物表示，公司可以實(shí)現(xiàn)人參皂苷的各種單體成分的高產(chǎn)率、高純度、低成本的生產(chǎn)，以純度為例，公司的人參皂苷的純度超過(guò)99.5%，處于行業(yè)領(lǐng)先水平。此外，生合萬(wàn)物另一大優(yōu)勢(shì)是——天然化合物途徑解析、設(shè)計(jì)、重構(gòu)和定向異源合成的生物技術(shù)平臺(tái)?；诖似脚_(tái)，其研發(fā)團(tuán)隊(duì)解析了稀有人參皂苷、三七皂苷(R1、R2、U)和絞股藍(lán)皂苷(XIII、XVII、LXXV)等20+種三萜皂苷的合成途徑。
合成生物學(xué)，加速“人參自由”
作為地球上最古老的孑遺植物之一，人參的應(yīng)用歷史悠久，如今也滲透在生活的方方面面，從糖果、飲品，到洗護(hù)用品。人參的主要活性成分是人參皂苷，此外還含有糖類、氨基酸、維生素、蛋白質(zhì)、多肽、有機(jī)酸等物質(zhì)。研究表明，人參皂苷的藥理學(xué)活性主要表現(xiàn)在抗疲勞、延緩衰老、增強(qiáng)免疫力、保護(hù)心腦血管系統(tǒng)方面，而稀有人參皂苷在諸多方面效果更加顯著。然而，傳統(tǒng)的人參皂苷提取方法產(chǎn)量低、周期長(zhǎng)、生產(chǎn)成本高，目前，利用人工栽培人參、西洋參生產(chǎn)的人參皂苷類化合物產(chǎn)量也遠(yuǎn)不能滿足市場(chǎng)需求。
值得注意的是，巨子生物在開(kāi)發(fā)稀有人參皂苷方面已經(jīng)取得重要突破。據(jù)悉，發(fā)酵過(guò)程是提取稀有人參皂苷的關(guān)鍵制造步驟之一，巨子生物早在2012年就投身稀有人參皂苷的研發(fā)，將合成生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用于發(fā)酵過(guò)程，利用基因工程酶及微生物菌種提取所需的稀有人參皂苷，另一方面，巨子生物還計(jì)劃利用基因工程菌種合成稀有人參皂苷，整個(gè)過(guò)程中無(wú)需加入任何原型人參皂苷。借助一系列的研發(fā)專利，稀有人參皂苷生物轉(zhuǎn)化效率低、易失活等問(wèn)題得到了有效解決，國(guó)內(nèi)植物化合物規(guī)模量產(chǎn)攻關(guān)取得了成果，目前，五種高純度稀有人參皂苷——Rk3、Rh4、Rk1、Rg5 及 CK均在巨子生物實(shí)現(xiàn)了百公斤級(jí)規(guī)模量產(chǎn)。
另一邊，由分子微生物學(xué)家趙國(guó)屏院士、有機(jī)化學(xué)家岳建民院士雙院士共建的生合萬(wàn)物，擁有天然化合物領(lǐng)域前沿技術(shù)以及產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，正在通過(guò)技術(shù)優(yōu)勢(shì)向市場(chǎng)供應(yīng)大量高品質(zhì)、價(jià)格合理的天然化合物單體，尤其是針對(duì)稀有人參皂苷和淫羊藿素等天然化合物，生合萬(wàn)物已形成從“生物合成路線探索、合成元件挖掘表征、細(xì)胞工廠One-Pot合成”，到“元件途徑優(yōu)化和產(chǎn)物產(chǎn)量提高”的合成生物學(xué)創(chuàng)新鏈。
“王牌”人參皂苷為什么如此受重視
眾所周知，免疫力是人體重要的防御機(jī)制，在外界出現(xiàn)威脅人體健康的細(xì)菌、病毒等物質(zhì)時(shí)，人體的免疫系統(tǒng)會(huì)主動(dòng)保護(hù)機(jī)體健康。研究表明，人參皂苷具有增強(qiáng)免疫力的作用，而人參皂苷產(chǎn)品的消費(fèi)者主要來(lái)自于傳統(tǒng)醫(yī)藥文化及應(yīng)用較為普及的亞洲國(guó)家，中國(guó)則是世界上最大的基于稀有人參皂苷技術(shù)的功能性食品市場(chǎng)。
回顧人參皂苷的科研史，可以看到其正快速?gòu)呐R床走向?qū)嵺`。
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1962-1965年，日本天然藥物化學(xué)家柴田首先鑒定各種人參皂苷的結(jié)構(gòu)； -
1963年，人參皂苷首次被分離； -
1968-1984年，全球各先進(jìn)國(guó)家開(kāi)始研究人參皂苷的生產(chǎn)與抗癌學(xué)術(shù)研究，其中，日本天然藥物化學(xué)家北川勛等從紅參中發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2(ginsenoside-Rh2)對(duì)小鼠的肺癌細(xì)胞、大鼠的Morris肝癌細(xì)胞、小鼠的B16黑色素瘤細(xì)胞的增殖具有較明顯的特異性抑瘤作用，開(kāi)啟了人們對(duì)人參中的稀有皂苷研究的新篇章； -
1985年，日本 Odashima,S.發(fā)表人參皂苷可抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)； -
1987年，韓國(guó)Yun,T.K.發(fā)表人參對(duì)各種癌癥有預(yù)防作用； -
1998年，Akao,T.與Kobashi,K.發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK是人參二醇型皂苷在體內(nèi)的主要抗癌代謝產(chǎn)物； -
2000年，中國(guó)大陸開(kāi)發(fā)人參皂苷成為國(guó)家第一類抗癌新藥——人參皂苷Rg3； -
2002年，中國(guó)臺(tái)灣第一代含人參皂苷保健食品完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人體臨床觀察； -
2006年，人參皂苷Rh2在中國(guó)被研發(fā)成保健品上市； -
2016年，一種新型的人參皂苷產(chǎn)品從加拿大進(jìn)口國(guó)內(nèi)，同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，多種人參皂苷組合在一起產(chǎn)生的功效比單獨(dú)一種人參皂苷更強(qiáng)； -
2017年，金英花教授帶領(lǐng)的課題組闡明了人參皂苷Rh2(20S—G—Rh2)通過(guò)靶向結(jié)合等方式抑制腫瘤生長(zhǎng)和解除腫瘤耐藥性的分子機(jī)制； -
2021年，中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周志華研究員團(tuán)隊(duì)在人參和三七皂苷生物合成研究中接連取得突破，并通過(guò)創(chuàng)建酵母細(xì)胞工廠實(shí)現(xiàn)了人參皂苷Rg1、三七皂苷R1與R2的從頭生物合成，產(chǎn)量均達(dá)到1g/L以上； -
2022年，由浙江亞克藥業(yè)有限公司牽頭申報(bào)的《保健食品原料 稀有人參皂苷Rh2》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)浙江省健康產(chǎn)品化妝品行業(yè)協(xié)會(huì)組織專家立項(xiàng)評(píng)審，所申報(bào)的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)符合立項(xiàng)條件，并批準(zhǔn)以《人參提取物 稀有人參皂苷Rh2》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)。
合成生物，未來(lái)生產(chǎn)生活顛覆者
業(yè)內(nèi)人士預(yù)判，未來(lái)60%的產(chǎn)品都可通過(guò)合成生物生產(chǎn)制造，合成生物學(xué)將對(duì)傳統(tǒng)生產(chǎn)方式產(chǎn)生顛覆性的變革。巨大的發(fā)展前景和市場(chǎng)潛力，讓合成生物成為資本青睞的焦點(diǎn)。
國(guó)際市場(chǎng)上，SynbioBeta數(shù)據(jù)顯示，2020年，合成生物領(lǐng)域融資總額為78億美元，2021年，行業(yè)融資總額則達(dá)到180億美元。另外，華經(jīng)產(chǎn)業(yè)研究院預(yù)計(jì)，2020至2025年，全球合成生物市場(chǎng)規(guī)模將保持22.5%的高年均復(fù)合增速，至2025年突破200億美元。
2020年9月，國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)等四部門聯(lián)合印發(fā)了《關(guān)于擴(kuò)大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)投資培育壯大新增長(zhǎng)點(diǎn)增長(zhǎng)極的指導(dǎo)意見(jiàn)》，支持包括建設(shè)合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心在內(nèi)的各項(xiàng)細(xì)則，促進(jìn)生物技術(shù)大力發(fā)展。
資本和政策的加持，并不是合成生物擁抱“蔚然成風(fēng)”之勢(shì)的根本原因，其核心還是源于合成生物學(xué)在降本增效、成分創(chuàng)新上的能耐。首先，合成生物學(xué)提供了一種用細(xì)胞工廠、工程生物技術(shù)獲得原料的方式，有望大大縮短原料的產(chǎn)率成本、時(shí)間周期。其次，合成生物學(xué)提供的是現(xiàn)有化學(xué)合成或者合成手段無(wú)法提供的物質(zhì)，可以產(chǎn)生新的物質(zhì)、新的成分或者新的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而引發(fā)新的研發(fā)和產(chǎn)品。
除了人參皂苷等天然產(chǎn)物合成生物方面的進(jìn)展，未來(lái)，我們或許還能看到植物肉、蛋、乳等農(nóng)產(chǎn)品合成生物制造的落地。屆時(shí)，越來(lái)越多農(nóng)產(chǎn)品將告別激素、抗生素等農(nóng)殘，基于合成生物這顆“新型技術(shù)種子”的無(wú)過(guò)敏源、營(yíng)養(yǎng)更均衡、更低價(jià)，且溫室氣體排放更少的農(nóng)產(chǎn)品將走進(jìn)千家萬(wàn)戶。
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